چگونه می توانید حلالیت را افزایش دهید: استراتژی هایی برای فرمولاسیون دارو

پاسخ کوتاه: شما می توانید حلالیت را با اصلاح شکل فیزیکی دارو، تنظیم فرمولاسیون شیمیایی و انتخاب وسیله نقلیه مناسب افزایش دهید. کپسول ژلاتین ایفای نقش فعال کننده حیاتی در سراسر حلالیت ضعیف در آب تقریباً تأثیر می گذارد 40 درصد از داروهای عرضه شده به بازار و نزدیک به 90 درصد از ترکیبات در خطوط لوله کشف ، افزایش حلالیت را به یکی از مهم ترین چالش های تجاری و علمی در علم داروسازی امروزه تبدیل کرده است. این مقاله تمام استراتژی‌های اصلی را با داده‌های واقعی بررسی می‌کند تا بتوانید ارزیابی کنید که کدام رویکرد متناسب با ترکیب، قابلیت‌های تولید و جدول زمانی شما است.

حلالیت - که به طور رسمی به عنوان حداکثر مقدار ماده ای که در مقدار معینی از حلال در دمای مشخص حل می شود تعریف می شود - مستقیماً فراهمی زیستی را تعیین می کند. دارویی که نمی تواند حل شود نمی تواند جذب شود. BCS (سیستم طبقه بندی بیوداروها) ترکیبات با حلالیت کم را به عنوان کلاس II یا کلاس IV برچسب گذاری می کند و فرمول سازان تلاش زیادی را برای تبدیل آنها به محصولات بالینی قابل دوام انجام می دهند. درک شیمی فیزیک زیربنای هر تکنیک به همان اندازه مهم است که بدانیم کدام تکنیک وجود دارد.

چرا حلالیت چالش غالب فرمولاسیون است؟

کشف داروی مدرن به شدت به سمت ترکیبات چربی دوست و با وزن مولکولی بالا که محکم به مکان های هدف آبگریز متصل می شوند تغییر کرده است. این مبادله قابل پیش بینی است: ترکیباتی که به خوبی در جیب های اتصال پروتئین قرار می گیرند، معمولاً در آب محلول اندکی هستند. میانگین logP (ضریب تقسیم) داروهای راه اندازی شده در طول سه دهه گذشته افزایش یافته است، و صنعت داروسازی تخمین می زند که مشکلات حلالیت بین آنها اضافه می شود. 1 تا 3 میلیارد دلار هزینه توسعه به ازای هر نامزد شکست خورده، بدون احتساب هزینه های فرصت.

حلالیت آبی کمتر از 100 میکروگرم بر میلی لیتر به طور کلی آستانه ای در نظر گرفته می شود که در آن استراتژی های فرمولاسیون فعال ضروری است. کمتر از 10 میکروگرم در میلی لیتر، روش های استاندارد مانند آسیاب ساده یا تنظیم pH به ندرت کافی هستند و فناوری هایی مانند پراکندگی جامد آمورف یا فرمولاسیون مبتنی بر لیپید در کپسول ژلاتین پوسته ها به گزینه های اصلی تبدیل می شوند. کمتر از 1 میکروگرم در میلی لیتر، مهندسی نانو ذرات یا شیمی کمپلکس معمولاً مورد نیاز است.

توزیع فوق منعکس کننده تخمین های داده های بررسی WHO و FDA در مورد داروهای خوراکی عرضه شده در بازار است. ترکیبات کلاس II - حلالیت کم، نفوذپذیری بالا - بزرگترین بخش و منطقه ای را نشان می دهد که بیشتر کارهای افزایش حلالیت در آن متمرکز شده است. اینها همچنین ترکیباتی هستند که معمولاً در آنها ارائه می شود کپسول ژلاتین سخت یا نرم فرمولاسیون به دنبال بهبود حلالیت

کاهش اندازه ذرات: میکرونیزه کردن و نانوسازی

کاهش اندازه ذرات، سطح در معرض حلال را افزایش می دهد و به طور مستقیم سرعت انحلال را طبق معادله Noyes-Whitney تسریع می کند: dC/dt = DA(Cs-C)/h . کاهش قطر از 100 میکرومتر به 1 میکرومتر، مساحت سطح را 100 برابر افزایش می‌دهد، و کاهش بیشتر آن به 100 نانومتر، مساحت سطح را 1000 برابر نسبت به نمونه اصلی افزایش می‌دهد.

میکرونیزه کردن (محدوده 1-100 میکرومتر)

فرز جت و آسیاب گلوله ای می توانند ذرات API را به محدوده 1-10 میکرومتر کاهش دهند. این برای بسیاری از ترکیبات BCS کلاس II کافی است و به طور معمول برای داروهایی مانند گریزئوفولوین استفاده می شود که فراهمی زیستی آن افزایش یافته است. بیش از 50% پس از میکرونیزه شدن در مقایسه با فرم آسیاب نشده. مواد میکرونیزه اغلب به طور مستقیم در داخل پر می شوند کپسول های ژلاتین سخت یا با مواد کمکی ترکیب شده و سپس کپسوله می شود، که سازگاری پوسته کپسول را به یک نکته مهم تبدیل می کند.

نانوسازی (محدوده 100-1000 نانومتر)

معادله Ostwald-Freundlich در زیر 1 میکرومتر پیش‌بینی می‌کند که انحنای ذرات حلالیت مؤثر را افزایش می‌دهد - که گاهی اوقات اثر کلوین نامیده می‌شود. نانوذرات در محدوده 200 تا 600 نانومتر می توانند نشان دهند 2-10× حلالیت ظاهری بالاتر از مواد کریستالی فله. فن آوری ها شامل آسیاب رسانه ای (فناوری نانو کریستال)، همگن سازی با فشار بالا، و آسیاب مهره های مرطوب است. نمونه های تجاری عبارتند از Rapamune (سیرولیموس)، Emend (آپرپیتانت)، و Tricor (فنوفیبرات). نانو سوسپانسیون‌ها با پلیمرهایی مانند HPMC یا PVP و سورفکتانت‌ها تثبیت می‌شوند و سپس درون آنها پر می‌شوند. کپسول ژلاتین پوسته یا تبدیل به قرص.

نمودار بالا شتاب غیر خطی در سرعت انحلال را با کاهش اندازه ذرات نشان می دهد. به جهش چشمگیر به زیر 1 میکرومتر توجه کنید - اینجاست که اثر کلوین به طور معناداری در کنار اثر سطح سطح شروع به مشارکت می کند. داده‌ها از متون تجربی جمع‌آوری شده در ترکیبات مدل BCS کلاس II از جمله فنوفیبرات، گریزئوفولوین و ایتراکونازول به دست آمده‌اند.

پراکندگی جامد آمورف: تبدیل کریستال به شیشه

حالت کریستالی از نظر ترمودینامیکی پایدار است اما محلول ضعیفی دارد. حالت آمورف فاقد نظم مولکولی دوربرد است که منجر به انرژی داخلی بالاتر و در نتیجه حلالیت ظاهری بالاتر می شود - گاهی اوقات 10-1600× بالاتر از حلالیت تعادل کریستالی ، بسته به ترکیب. چالش این است که مواد آمورف تمایل به تبلور مجدد در طول زمان دارند و مزیت حلالیت خود را از دست می دهند.

پراکندگی جامد آمورف (ASDs) با پراکندگی مولکولی API آمورف در یک ماتریس پلیمری - به طور معمول HPMC-AS (سوکسینات هیپروملوز استات)، PVP-VA (پلی وینیل پیرولیدون-وینیل استات)، یا HPMC، این مشکل را برطرف می کند. پلیمر با افزایش دمای انتقال شیشه ای (Tg) سیستم و تشکیل پیوندهای هیدروژنی با دارو، از تبلور مجدد جلوگیری می کند. یک قانون سرانگشتی این است که Tg نهایی ASD باید بیشتر شود 50 درجه سانتی گراد بالاتر از دمای ذخیره سازی مورد نظر ، به معنی Tg حداقل 70-80 درجه سانتیگراد برای ذخیره سازی در دمای اتاق.

روش های تولید شامل اکستروژن مذاب داغ (HME) و خشک کردن اسپری می باشد. HME به پایداری حرارتی دارو نیاز دارد (دمای فرآوری 120 تا 180 درجه سانتیگراد معمول است)، در حالی که خشک کردن اسپری برای ترکیبات حرارت پذیر ترجیح داده می شود. پودر پراکندگی جامد حاصل معمولاً درون آن پر می شود کپسول های ژلاتین سخت یا به صورت قرص فشرده شده است. چندین داروی پرفروش بر این پلتفرم تکیه دارند: Kaletra (لوپیناویر/ریتوناویر) از HME استفاده می کند، در حالی که Zelboraf (vemurafenib) از فناوری پودر فله ریز رسوب داده شده (MBP) استفاده می کند.

کمپلکس سیکلودکسترین: کپسولاسیون مولکولی

سیکلودکسترین ها (CD) الیگوساکاریدهای حلقوی با سطح بیرونی آبدوست و حفره داخلی آبگریز هستند. مولکول‌های دارویی که در این حفره قرار می‌گیرند، کمپلکس‌هایی را تشکیل می‌دهند که پوسته آبدوست به طور چشمگیری حلالیت آبی ظاهری را بهبود می‌بخشد. قطر حفره بتا سیکلودکسترین تقریباً 6.0-6.5 Å است که بسیاری از مولکول های دارویی معطر را در خود جای می دهد.

HP-β-CD (هیدروکسی پروپیل-β-سیکلودکسترین) پرمصرف ترین سیکلودکسترین درجه دارویی است که توسط FDA و EMA در فرمولاسیون های خوراکی، تزریقی و بینی تایید شده است. کمپلکس می تواند حلالیت را افزایش دهد 5-5000 برابر بسته به ثابت اتصال (Ka) و چربی دوستی ترکیب. نمونه های تجاری عبارتند از محلول خوراکی اسپورانوکس (ایتراکونازول/HP-β-CD) و Vfend IV (voriconazole/SBE-β-CD).

برای اشکال خوراکی جامد، پودر کمپلکس دارو-CD معمولاً در آن پر می شود کپسول ژلاتین سخت پوسته‌ها، به‌ویژه زمانی که مجتمع رطوبت‌سنجی است یا زمانی که قابلیت قرص ضعیف است. را کپسول ژلاتین یک مانع فیزیکی در برابر جذب رطوبت ایجاد می کند، که مهم است زیرا در صورت افزایش فعالیت آب در طول ذخیره سازی، کمپلکس های سیکلودکسترین می توانند از بین بروند.

به مقیاس ورود به سیستم توجه کنید - HP-β-CD و SBE-β-CD به دلیل ظرفیت انحلال پذیری برتر و پذیرش قانونی تثبیت شده، بر استفاده دارویی غالب هستند. متیل-β-CD یک حل کننده قوی است اما نگرانی های سمیت سلولی دارد که استفاده از آن را در مسیرهای تزریقی محدود می کند.

سیستم های دارورسانی مبتنی بر لیپید و اتصال کپسول ژلاتین

فرمول‌های مبتنی بر لیپید (LBFs) از مسیرهای طبیعی هضم چربی بدن برای حل کردن داروهای چربی دوست استفاده می‌کنند. به جای وادار کردن دارو به حل شدن در محیط آبی قبل از جذب، LBFها دارو را در یک ماتریکس لیپید یا سورفکتانت حل می‌کنند و آن را به شکلی به اپیتلیوم روده ارائه می‌کنند که فوراً برای جذب از طریق انتقال میسلی یا تاولی در دسترس است.

سیستم طبقه بندی فرمولاسیون لیپیدی (LFCS) این فرمول ها را بر اساس ترکیب به چهار نوع سازماندهی می کند:

• نوع I: روغن های ساده (تری گلیسیرید) - بدون سورفکتانت. ساده ترین اما برای انتشار دارو به هضم نیاز دارد. به عنوان مثال: ویتامین E در روغن ذرت.
• نوع دوم (SEDDS): سورفکتانت روغنی (HLB < 12). سیستم های دارورسانی خود امولسیون کننده که در تماس با آب امولسیون های درشت تشکیل می دهند. اندازه قطرات ~ 100-300 میکرومتر
• نوع III (SMEDDS/SNEDDS): حلال سورفاکتانت روغنی به طور خود به خود ریز (100 تا 250 نانومتر) یا نانوامولسیون (<100 نانومتر) تشکیل دهید. سیکلوسپورین (Neoral) نمونه اولیه SMEDDS است.
• نوع چهارم: مخلوط سورفکتانت/همحلال بدون روغن قابل توجه. بسیار قابل امتزاج در آب، آزادسازی سریع دارو، حساس به اثرات رقیق سازی.

وسیله نقلیه تحویل ضروری برای LBFهای مایع و نیمه جامد است کپسول ژلاتین نرم (نرم ژل). را کپسول ژلاتین نرم پوسته - متشکل از ژلاتین، نرم کننده (گلیسیرین یا سوربیتول) و آب - یک مهر و موم هرمتیک در اطراف مایع پر می کند و از نشت، اکسیداسیون و نفوذ رطوبت جلوگیری می کند. سیکلوسپورین (Neoral)، ساکویناویر (Fortovase) و ایزوترتینوئین (Accutane) همگی نمونه‌های کلاسیکی از داروهای چربی دوست با ارزش بالا هستند که در کپسول ژلاتین نرم اشکال دارویی

برای پرهای نیمه جامد - موادی که در دمای اتاق جامد یا خمیری هستند اما در دمای بدن ذوب می شوند - کپسول های ژلاتین سخت (دو تکه) نیز به طور گسترده از طریق فرآیندهای پر کردن گرم یا گرما استفاده می شود. این امر نیاز به ماشین های دای دوار تخصصی مورد نیاز برای ساخت ژل نرم را از بین می برد و هزینه سرمایه را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد.

LBF ها می توانند فراهمی زیستی را به طور چشمگیری افزایش دهند. فراهمی زیستی خوراکی سیکلوسپورین از حدود 30 درصد (کپسول روغن ذرت ساندی ایمنی) به نزدیک به 60 درصد (نرم ژل میکروامولسیون Neoral) افزایش یافت. کاهش اثر غذا و بهبود خطی بودن دوز . این یک نمایش واقعی از نحوه انتخاب وسیله نقلیه لیپیدی مناسب و ترکیب آن با یک وسیله مناسب است. کپسول ژلاتین پوسته می تواند یک مشکل فراهمی زیستی حیاتی تجاری را حل کند.

دستکاری pH و انتخاب نمک

برای ترکیبات قابل یونیزاسیون، حلالیت به شدت به pH از طریق رابطه هندرسون- هاسلبالخ بستگی دارد. اسید ضعیف با pKa 4.5 به ازای هر واحد افزایش pH بالاتر از pKa خود تقریباً 10 برابر افزایش حلالیت خواهد داشت. یک باز ضعیف معکوس را نشان می دهد: حلالیت با کاهش pH به زیر pKa افزایش می یابد. این رابطه pH-حلالیت به همین دلیل است که اکثر داروهای اسیدی انحلال معده را در pH پایین نشان می دهند، در حالی که داروهای بازی به راحتی در اسید معده حل می شوند اما ممکن است در روده خنثی رسوب کنند.

تشکیل نمک پرکاربردترین استراتژی افزایش حلالیت برای داروهای قابل یونیزاسیون است - تقریباً در 50 درصد محصولات دارویی به بازار عرضه می شود . یون های متداول تشکیل دهنده نمک برای اسیدها عبارتند از سدیم، پتاسیم، کلسیم و مگلومین. برای بازها، هیدروکلراید، سولفات، مزیلات و مالئات رایج ترین هستند. اشکال نمک می تواند نشان دهد 10-1000× نرخ انحلال ذاتی بالاتر در مقایسه با اسید یا باز آزاد.

با این حال، انتخاب نمک باید پدیده «حداقل حلالیت pH» (اثر یون مشترک) و تبدیل پتانسیل بازگشت به اسید/باز آزاد در مایعات GI را در نظر بگیرد. فرمولاسیون فرم نمک بهینه در الف کپسول ژلاتین سخت با استفاده از مواد جانبی بافر مناسب (مانند اسید سیتریک یا بی کربنات سدیم) pH ریزمحیطی مطلوبی در داخل کپسول که مزیت حلالیت را از طریق انحلال حفظ می کند.

مهندسی کریستال

کریستال‌های دارویی، کریستال‌های چند جزئی حاوی API و یک یا چند کوفرمر (مولکول‌های غیریونی) هستند که توسط فعل و انفعالات غیرکووالانسی مانند پیوندهای هیدروژنی، انباشته شدن π یا نیروهای واندروالسی در کنار هم قرار می‌گیرند. بر خلاف تشکیل نمک، کریستالیزاسیون نیازی به گروه‌های یونیزاسیون ندارد و این امر آن را برای فضای شیمیایی وسیع‌تر قابل استفاده می‌کند.

اولین محصول کریستالی مورد تایید FDA، Entresto (ساکوبیتریل-والزارتان هم کالسیم)، در سال 2015 تایید شد و نشان داد که کریستال ها می توانند نه تنها مزایای حلالیت، بلکه خواص دارویی منحصر به فرد را از نسبت استوکیومتری دو API در یک شبکه تک کریستالی ارائه دهند. در زمینه افزایش حلالیت خالص، کریستال های داروهایی مانند کاربامازپین، ایندومتاسین و کورستین نشان داده اند. 2-20× بهبود حلالیت بیش از اشکال کریستالی مادر، با مزیت افزوده ثبات ترمودینامیکی بیش از اشکال آمورف.

پودرهای کریستال از نظر فیزیکی پایدار، قابل پردازش و سازگار با کپسولاسیون استاندارد هستند کپسول های ژلاتین سخت . مسیر تنظیمی برای کریستال ها توسط FDA در دستورالعمل سال 2018 مشخص شد و آنها را به عنوان مواد دارویی به جای مخلوط طبقه بندی کرد که باعث تسریع در توسعه آنها شده است. تقریبا 30 کاندید کریستال در بررسی های اخیر صنعت در خطوط لوله توسعه دارویی قرار داشتند.

سورفکتانت ها، حلال های کمکی و حلالیت پلیمری

سورفکتانت ها کشش سطحی بین ذرات دارو و محیط های آبی را کاهش می دهند و بالاتر از غلظت بحرانی میسل خود (CMC)، میسل هایی را تشکیل می دهند که مولکول های داروی آبگریز را در داخل خود حل می کنند. افزایش حلالیت از طریق حلالیت مایسلی معمولاً می رسد 2-100× بسته به logP دارو و ضریب تقسیم مایسلی سورفکتانت.

سورفکتانت‌های دارویی که معمولاً مورد استفاده قرار می‌گیرند شامل پلی‌سوربات 80 (Tween 80)، سدیم لوریل سولفات (SLS)، پولوکسامرها (Pluronics) و TPGS (D-α-توکوفریل پلی‌اتیلن گلیکول 1000 سوکسینات) هستند. TPGS به ویژه جالب است زیرا به طور همزمان انتقال دهنده های جریان P-gp را مهار می کند و نفوذپذیری را در کنار حلالیت بهبود می بخشد.

حلال های کمکی مانند PEG 400، پروپیلن گلیکول و اتانول حلالیت را از طریق یک رابطه log-linear با کسر حجمی حلال افزایش می دهند. اینها معمولاً در پر کردن مایع استفاده می شوند کپسول ژلاتین فرمولاسیون PEG 400 در 50% حجم / حجم می تواند حلالیت داروهای کم محلول را افزایش دهد. 10-1000× اگرچه رقت در داخل بدن در مایعات دستگاه گوارش باید به دقت مدیریت شود تا از بارش جلوگیری شود.

پلیمرهای آمفی دوست مانند HPMC، PVP و Soluplus® نیز می توانند به عنوان حل کننده پلیمری عمل کنند. Soluplus® (پلی وینیل کاپرولاکتام-پلی وینیل استات-پلی اتیلن گلیکول کوپلیمر پیوندی) یک پلیمر حل کننده اختصاصی است که برای خشک کردن HME و اسپری با مشخصات سازگاری فوق العاده وسیع توسعه یافته است. CMC میسلی آن حدود 7.6 میلی گرم در لیتر در آب است و این نشان داده است 4-200× بهبود حلالیت برای چندین داروی مدل BCS کلاس II در مطالعات پیش بالینی

پوسته کپسول ژلاتین سخت در مقابل نرم: انتخاب ظرف مناسب

انتخاب از کپسول ژلاتین نوع آرایشی نیست - این یک تصمیم فرمولاسیون یکپارچه است که با استراتژی های حلالیت به روش های معنی دار تعامل دارد. هم سخت و هم نرم کپسول ژلاتین پوسته ها عمدتاً از کلاژن هیدرولیز شده (ژلاتین) تشکیل شده اند، اما ترکیب، ساخت، سازگاری پر و رفتار انحلال آنها به طور قابل توجهی متفاوت است.

کپسول ژلاتین سخت (HGCs)

سخت دو تکه کپسول ژلاتینs شامل یک بدنه و کلاهک است که معمولاً حاوی 10 تا 15 درصد رطوبت در حالت تعادل است. آنها پرهای جامد (پودر، گرانول، گلوله، قرص) و پرهای نیمه جامد یا مایع را در صورت آب بندی مناسب می پذیرند. HGCها به سرعت در مایع معده یا روده حل می شوند - معمولاً در داخل 5-10 دقیقه تحت شرایط استاندارد انحلال USP - آنها را برای برنامه های کاربردی با انتشار فوری که در آن انحلال سریع مورد نیاز است عالی می کند. پرهای نیمه جامد گرما سخت (به عنوان مثال، ماتریس های مبتنی بر PEG یا ماتریس های مبتنی بر گلیسرید) در HGC ها بخش رو به رشدی از فرمول های مبتنی بر لیپید را نشان می دهد.

کپسول ژلاتین نرم (نرم ژل)

نرم کپسول ژلاتینs پوسته های یک تکه با محتوای نرم کننده بالاتر (گلیسیرین و/یا سوربیتول، 20 تا 30 درصد وزنی بر وزن ژلاتین) هستند که به پوسته اجازه می دهد انعطاف پذیر بماند. آنها نیاز به ساخت قالب چرخشی یا پرس صفحه ای دارند و به طور خاص برای پر کردن مایع یا نیمه جامد طراحی شده اند. سافت ژل ها وسیله نقلیه ترجیحی برای LBF های نوع II-IV هستند و ماهیت مهر و موم شده آنها از پرهای حساس به اکسیژن به طور موثر محافظت می کند. رطوبت پوسته به طور معمول است 6-10٪ در حالت تعادل، و مهاجرت آب بین پوسته و پر شدن در طول ذخیره‌سازی نیاز به مدیریت دقیق دارد - فرمول‌های پر باید با در نظر گرفتن فعالیت آب و سازگاری با پوسته طراحی شوند.

جایگزین های کپسول HPMC (گیاهخواری).

کپسول های هیدروکسی پروپیل متیل سلولز به طور فزاینده ای به عنوان جایگزین استفاده می شود کپسول ژلاتینs برای بازارهای گیاهخواری/وگان و برای پرکننده های رطوبت سنجی که با ژلاتین تعامل دارند. انحلال کپسول HPMC تا حدودی کندتر از ژلاتین است - مخصوصاً در رطوبت کم - و واکنش پذیری کمتری با آلدئیدها دارند که باعث می شود برای فرمولاسیون های حاوی PEG 400 یا پلی سوربات هایی که می توانند پراکسیدهای کمی تولید کنند ترجیح داده شوند. با این حال، برای بیشتر کاربردهای افزایش حلالیت، کپسول ژلاتین به دلیل تاریخچه نظارتی تثبیت شده، خواص مکانیکی برتر و سازگاری پرکننده گسترده تر، استاندارد صنعت باقی می ماند.

چند شکلی و کنترل عادت کریستالی

بسیاری از مواد دارویی می توانند در اشکال کریستالی متعدد (پلی مورف) با آرایش بسته بندی متفاوت و در نتیجه انرژی های شبکه و حلالیت های متفاوت وجود داشته باشند. پلی مورف بدنام فرم II ریتوناویر که در سال 1998 در نرم ژل های تجاری ظاهر شد، تقریباً 4× حلالیت کمتر از فرم I و باعث یادآوری عمده داروی اچ آی وی نورویر ابوت شد - یکی از مهم ترین شکست های چند شکلی در تاریخ داروسازی.

انتخاب چند شکلی پایدار با بالاترین انرژی (و در نتیجه با بالاترین انحلال پذیری) یک رویکرد است، اگرچه محلول ترین چند شکلی ممکن است پایدارترین نباشد. اصلاح عادت کریستالی - تغییر شکل خارجی بدون تغییر ساختار داخلی - همچنین می‌تواند انحلال را با قرار دادن سطوح کریستالی با سطح بالاتر در معرض حلال بهبود بخشد.

حلال‌ها و هیدرات‌ها نیز مرتبط هستند: اشکال بی‌آب معمولاً حلالیت بالاتری نسبت به هیدرات‌ها دارند (هیدرات قبلاً پیوند هیدروژنی را برآورده کرده است)، در حالی که حلال‌های خاصی می‌توانند به طور چشمگیری حلالیت بیشتری نسبت به هر دو نشان دهند. به عنوان مثال، شکل بی آب تئوفیلین در حدود 1.25× محلول تر در آب با دمای 25 درجه سانتی گراد نسبت به مونوهیدرات آن. این تفاوت ها ممکن است کم به نظر برسد، اما برای داروهایی که در مرز پنجره درمانی قرار دارند، کنترل چند شکلی حیاتی است. کپسوله کردن چند شکلی بهینه شده در a کپسول ژلاتین سخت با فعالیت رطوبت کم به جلوگیری از تبدیل فرم جامد درون بسته کمک می کند.

فناوری سیالات فوق بحرانی و رویکردهای نوظهور

CO2 فوق بحرانی (scCO2) دارای خواص حلال منحصر به فردی است که با فشار و دما قابل تنظیم است. فرآیندهای RESS (گسترش سریع محلول‌های فوق بحرانی) و SAS (ضد حلال فوق بحرانی) می‌توانند نانوذرات دارویی یا رسوبات آمورف را با پلیمرها در اندازه‌های ذرات و مورفولوژی دقیق کنترل‌شده بدون حلال‌های آلی باقی‌مانده تولید کنند. به عنوان مثال، پردازش SAS از فلودیپین با HPMC ذرات آمورف را با 8× نرخ انحلال بالاتر در مقایسه با داروی درمان نشده

الکتروریسی کامپوزیت های پلیمری-دارویی نانوالیافی با سطح بسیار بالا و انحلال سریع تولید می کند. نانوالیاف حاوی دارو از پلیمرهایی مانند PVP یا HPMC-AS می‌توانند در عرض 5 دقیقه انحلال تقریباً کاملی را نشان دهند - یک پیشرفت چشمگیر نسبت به API کریستالی. ساختار الیاف بسیار ریز به سرعت در مایع GI متلاشی می شود و محصول را می توان جمع آوری کرد و در آن پر کرد. کپسول ژلاتینs .

پرینت سه بعدی (تولید افزودنی) فرصت های جدیدی را برای ایجاد ساختارهای حاوی دارو با هندسه سفارشی که نسبت سطح به حجم را به حداکثر می رساند، باز می کند. هندسه‌های قرص با کانال‌های داخلی یا ساختارهای شبکه‌ای می‌توانند پروفایل‌های انحلال کنترل‌شده را فراهم کنند که با فشردگی معمولی قابل دستیابی نیست. این فرم های چاپی ممکن است درج شوند کپسول های ژلاتین سخت یا به عنوان فرم های دارویی مستقل استفاده می شود.

سیلیس مزوپور (به عنوان مثال، گریدهای Syloid®) می‌تواند داروی آمورف را در حفره‌های نانومقیاس (قطر 2 تا 50 نانومتر) بارگذاری کند و مولکول‌ها را از نظر فیزیکی محدود کند تا از تبلور مجدد جلوگیری کند و در عین حال سطح سطح را به‌طور چشمگیری افزایش دهد. بازده بارگذاری از 20 تا 40 درصد وزنی معمولی هستند و انحلال می تواند به داروی آزادانه محلول نزدیک شود. پودر دارو سیلیس حاصل به خوبی جریان می یابد و کاملاً با پر کردن استاندارد سازگار است کپسول ژلاتین سخت پوسته ها

مقایسه استراتژی های افزایش حلالیت: یک چارچوب عملی

هیچ استراتژی واحدی در سطح جهانی برتر نیست. رویکرد بهینه به خواص فیزیکوشیمیایی ترکیب (logP، pKa، نقطه ذوب، وزن مولکولی)، دوز مورد نظر، جدول زمانی توسعه، قابلیت تولید و استراتژی تنظیمی بستگی دارد. نمودار زیر رویکردهای کلیدی را در پنج بعد عملی که بیشترین اهمیت را در توسعه داروسازی دارند، نشان می دهد.

تشکیل نمک بالاترین امتیاز را در سرعت توسعه و پایداری دارد - این استراتژی خط اول برای ترکیبات یونیزپذیر است و همیشه باید قبل از فناوری‌های پیچیده‌تر ارزیابی شود. برای ترکیبات غیر قابل یونیزاسیون و بسیار چربی دوست (logP > 4، حلالیت < 10 میکروگرم در میلی لیتر)، پراکندگی جامد آمورف یا فرمولاسیون مبتنی بر لیپید در کپسول ژلاتین با وجود پیچیدگی توسعه بیشتر، پوسته ها معمولاً مؤثرترین مسیرها هستند.

ترکیب کمپلکس سیکلودکسترین با مواد جانبی لیپیدی یا ASD آمورف با سورفکتانت بارگذاری شده کپسول ژلاتین پر کردن، به طور فزاینده ای برای ترکیبات بسیار کم حلالیت در خطوط لوله انکولوژی و ضد قارچ رایج است که در آن دستیابی به غلظت های پلاسمایی هدف مستلزم انباشتن مکانیسم های متعدد است.

سازگاری مواد کمکی و ملاحظات پایداری کپسول ژلاتین

فرمولاسیون برای حداکثر حلالیت تنها زمانی مفید است که محصول در طول عمر مفید خود پایدار بماند. ژلاتین یک پروتئین است و با آلدئیدها واکنش نشان می دهد - یک ناسازگاری شناخته شده که باعث ایجاد پیوند متقابل می شود. کپسول ژلاتین پوسته، منجر به انحلال آهسته و شکست بالقوه در داخل بدن می شود. منابع آلدئیدها عبارتند از:

• محصولات پراکسیداسیون لیپید (به ویژه از اسیدهای چرب غیر اشباع در LBF)
• اکسیداسیون پلی سوربات 80
• تخریب PEG در دماهای بالا
• قندهای کاهنده (واکنش های نوع Maillard)
• طعم ها و رنگ های خاص

آنتی اکسیدان ها (BHA، BHT، ویتامین E، عصاره رزماری) به طور معمول به پرکننده های LBF در 0.01-0.1٪ اضافه می شوند تا از اکسیداسیون لیپیدها جلوگیری کنند و از چربی محافظت کنند. کپسول ژلاتین پوسته پوشش نیتروژن در حین ساخت و بسته بندی با مواد خشک کننده و جاذب های اکسیژن بیشتر از محصول نهایی محافظت می کند. USP <711> به آزمایش انحلال نیاز دارد که بالقوه اتصال متقابل با استفاده از آنزیم ها یا روش انحلال دو مرحله ای مشخص شده در راهنمای FDA در مورد پیوند متقابل ژلاتین را نشان می دهد.

مدیریت رطوبت نیز به همان اندازه حیاتی است. را کپسول ژلاتین پوسته محتوای آب خود را با رطوبت محیط متعادل می کند. برای پرهای رطوبت سنجی - رایج در کمپلکس های سیکلودکسترین، پودرهای آمورف و اشکال نمک - مهاجرت رطوبت از پر به پوسته می تواند پوسته را تغییر شکل دهد، در حالی که مهاجرت از پوسته به پر می تواند تبلور مجدد داروی آمورف را تسریع کند. بسته‌بندی در بطری‌های HDPE با ماده خشک‌کننده یا در بسته‌های تاول‌های PVC/PVDC با ویژگی‌های بازدارنده مناسب، یک روش استاندارد برای افزایش حلالیت است. کپسول ژلاتین محصولات

ملاحظات نظارتی برای فرمولاسیون های حلالیت افزایش یافته

تنظیم‌کننده‌ها با فرمول‌بندی‌های افزایش‌یافته حلالیت در مقایسه با فرم‌های دوز خوراکی جامد معمولی با بررسی دقیق بیشتری برخورد می‌کنند، زیرا عملکرد به تعامل بین حالت جامد API، ماتریس کمکی و رفتار پوسته کپسول بستگی دارد. نکات کلیدی نظارتی عبارتند از:

• همبستگی in vitro-in vivo (IVIVC): راهنمایی FDA سطح A IVIVC را برای فرمولاسیون های پیچیده تشویق می کند، که نیاز به درک مکانیکی از چگونگی پیش بینی انحلال در رسانه های مرتبط با زیستی پروفایل های پلاسما دارد. این امر به ویژه برای ترکیبات کپسول LBF-ژلاتین که در آن عملکرد in vivo به فعالیت لیپاز معده، غلظت صفرا و تحرک دستگاه گوارش بستگی دارد، مهم است.
• معافیت های زیستی: بیووایورهای مبتنی بر BCS (راهنمای FDA 2017، دستورالعمل EMA 2010) به آزمایش انحلال اجازه می دهد تا جایگزین مطالعات هم ارزی زیستی در داخل بدن برای برخی از داروهای کلاس I و III شود. داروهای کلاس II به ندرت بدون توجیه گسترده واجد شرایط هستند.
• پراکندگی جامد آمورف - ICH Q8/Q11: شکل فیزیکی API در زمان ساخت و در حین ذخیره سازی باید کنترل و مشخص شود. DSC، XRPD، NMR حالت جامد، و PLM معمولاً برای ارسال مشخصات آمورف مورد نیاز هستند.
• منبع ژلاتین و انطباق با BSE/TSE: همه کپسول ژلاتین سازندگان باید دستورالعمل EMA را برای به حداقل رساندن خطر انسفالوپاتی های اسفنجی شکل قابل انتقال رعایت کنند. ژلاتین خوک و ژلاتین گاوی از استخوان دارای پروفایل های خطر متفاوتی هستند. این در پرونده اصلی دارو (DMF) که توسط تامین کننده کپسول نگهداری می شود، مستند شده است.

اسناد راهنمای طبقه بندی و انحلال BCS FDA (اخیراً در سال 2017 و 2021 به روز شده است) به شدت بر انتخاب استراتژی فرمولاسیون تأثیر می گذارد. مدل‌سازی و شبیه‌سازی بیوداروسازی (BM&S)، از جمله پلتفرم‌های GastroPlus® و PK-Sim®، به طور فزاینده‌ای در ارسال‌های نظارتی برای توجیه رویکرد فرمول‌بندی و پیش‌بینی عملکرد انسان از داده‌های آزمایشگاهی استفاده می‌شود. ترکیب این ابزارهای محاسباتی با آزمایش انحلال مرتبط (FaSSIF، FeSSIF، FaSSGF رسانه) در مراحل اولیه، خطر خرابی در مراحل آخر را کاهش می دهد.

درخت تصمیم برای انتخاب استراتژی مناسب

با توجه به گستردگی گزینه های موجود، فرمول نویسان از یک چارچوب تصمیم گیری ساختاریافته سود می برند. درخت منطقی زیر رایج ترین سناریوها را پوشش می دهد:

1. آیا این ترکیب قابل یونیزاسیون است؟ → بله: ابتدا فرم های نمک را ارزیابی کنید (سریع ترین، مقرون به صرفه ترین). حداقل 5 تا 8 ضدیون را غربال کنید. اگر نمک ناپایدار یا ناکافی است، به مرحله 2 بروید.
2. آیا logP > 3 و حلالیت کمتر از 100 میکروگرم در میلی لیتر است؟ → بله: LBF را در نرم یا سخت ارزیابی کنید کپسول ژلاتین . صفحه نمایش ظرفیت انحلال را اجرا کنید (روش لرزش فلاسک با 10 وسیله نقلیه لیپیدی). اگر بارگیری کافی نیست (<10 میلی گرم در میلی لیتر)، به مرحله 3 بروید.
3. آیا نقطه ذوب کمتر از 180 درجه سانتیگراد و ترکیب از نظر حرارتی پایدار است؟ → بله: HME را برای ASD در نظر بگیرید. اگر نقطه ذوب بیش از 200 درجه سانتیگراد یا ترکیب تجزیه شد، به جای آن از خشک کن اسپری استفاده کنید.
4. آیا این ترکیب برای سیکلودکسترین ها حفره مناسبی دارد؟ (MW 200-800، logP 1-5، ساختار حلقوی آروماتیک/آلیفاتیک) → بله: نمودار حلالیت فاز با HP-β-CD. Ka > 500 M-1 نشان دهنده پتانسیل کمپلکس قوی است.
5. برای همه موارد فوق: فرم دوز نهایی تقریبا همیشه یک است کپسول ژلاتین سخت یا نرم برای سرعت به بالینی و انعطاف پذیری فرمول.

مهمترین نکته: سعی نکنید همه مشکلات حلالیت را با یک فناوری حل کنید. بهترین فرمول‌ها دو یا سه مکانیسم را با هم ترکیب می‌کنند - به عنوان مثال، اندازه‌گیری نانوذره‌ای آمورف در یک وسیله لیپیدی، سپس تحویل در کپسول ژلاتین که قرار گرفتن در معرض رطوبت را کنترل می کند. هم افزایی بین این رویکردها اغلب باعث بهبود فراهمی زیستی می شود که بسیار فراتر از آن چیزی است که هر استراتژی به تنهایی به دست می آورد.