BCS چیست؟ سیستم طبقه بندی بیوداروها برای توسعه دارو

اگر جستجو کردید "BCS چیست" در حین توسعه یک فرمول خوراکی، خرید کپسول های خالی، یا بررسی فایل فنی یک تامین کننده، احتمالاً پاسخ های نامربوطی پیدا کرده اید: امتیاز وضعیت بدن در سگ ها، لیسانس علوم کامپیوتر، یا انجمن کامپیوتر بریتانیا. در توسعه دارویی و غذایی، مخفف به معنای چیزی کاملا متفاوت است: سیستم طبقه بندی بیوداروها یک چارچوب علمی که داروها را بر اساس آسانی حل شدن و نحوه عبور آنها از دیواره روده دسته بندی می کند.

این سیستم در معرفی شد 1995 توسط گوردون ال. آمیدون و نویسندگان همکار در یک نقطه عطف تحقیقات دارویی مقاله ای با عنوان "مبنای نظری برای طبقه بندی دارویی بیودارو". از آن زمان، FDA، EMA، WHO و NMPA چین همگی مفاهیم نظارتی را پیرامون آن ایجاد کرده‌اند و BCS را به یکی از تأثیرگذارترین ابزارها در طراحی فرم دوز جامد خوراکی تبدیل کرده‌اند. برای یک تولید کننده کپسول، BCS فقط یک مدل آکادمیک نیست - این به طور مستقیم بر انتخاب مواد پوسته کپسول، برنامه آزمایش انحلال و نحوه عملکرد یک فرمول در داخل بدن تأثیر می گذارد.

این مقاله BCS را به صورت عملی توضیح می‌دهد: چارچوب چه چیزی را اندازه‌گیری می‌کند، چهار کلاس آن چگونه تعریف می‌شود، داروهای رایج در کجای سیستم قرار می‌گیرند، و چگونه خریداران و فرمول‌سازان کپسول می‌توانند از طبقه‌بندی هنگام انتخاب محلول کپسول استفاده کنند.

دو پارامتری که یک کلاس BCS را تعریف می کنند

هر ماده دارویی در چارچوب BCS در برابر دو ویژگی اندازه‌گیری شده آزمایشگاهی ارزیابی می‌شود: حلالیت در آب و نفوذپذیری روده . هیچ یک به تنهایی جذب خوراکی را به طور قابل اعتماد پیش بینی نمی کند، اما با هم دو گلوگاه جذب رایج را توصیف می کنند: اینکه آیا یک دارو به اندازه کافی در مایعات معده و روده کوچک حل می شود و اینکه آیا پس از حل شدن به طور موثر از غشای روده عبور می کند.

حلالیت بالا

با توجه به دستورالعمل BCS FDA (دسامبر 2017) یک ماده دارویی زمانی بسیار محلول در نظر گرفته می شود که بالاترین دوز درمانی منفرد به طور کامل در آن حل شود 250 میلی لیتر یا کمتر محیط های آبی در محدوده pH از 1.2 تا 6.8 در 37 درجه سانتیگراد . مقدار 250 میلی‌لیتر عمداً نشان‌دهنده یک لیوان آب معمولی است که برای بلعیدن دارو استفاده می‌شود، در حالی که محدوده pH وسیع تفاوت بین مایعات معده ناشتا و تغذیه‌شده را نشان می‌دهد. اگر یک دوز برای حل شدن به آب بیشتر از آن نیاز داشته باشد، حلالیت به یک عامل محدود کننده بالقوه برای جذب تبدیل می شود.

نفوذپذیری بالا

همان دستورالعمل FDA یک داروی بسیار نفوذپذیر را به عنوان دارویی با یک تعریف می کند میزان جذب سیستمیک حداقل 90 درصد از دوز تجویز شده در ارسال‌های نظارتی، این از طریق مطالعات تعادل جرم، مقایسه با دوز داخل وریدی، یا مدل‌های نفوذپذیری آزمایشگاهی معتبر مانند تک‌لایه‌های سلولی Caco-2 ایجاد می‌شود. از نظر عملی، نفوذپذیری بالا به این معنی است که غشای روده مانعی ندارد - کار واقعی در رساندن دارو به محلول به اندازه کافی سریع برای جذب آن است.

چرا هر دو اندازه گیری مهم است

ترکیب حلالیت و نفوذپذیری چهار پروفایل دارویی ممکن را ایجاد می کند. یک دارو می تواند بسیار محلول باشد اما نفوذپذیری کمی داشته باشد، به این معنی که به خوبی حل می شود اما نمی تواند به طور موثر از غشاء عبور کند. یا می تواند بسیار نفوذپذیر باشد اما کم محلول باشد، به این معنی که اگر فقط در مایع روده حل شود، به راحتی جذب می شود. BCS هر دو محدودیت را در بر می گیرد و به فرمول نویسان کمک می کند تصمیم بگیرند که کجا تلاش خود را متمرکز کنند، کدام نوع پوسته کپسول را آزمایش کنند، و چه مشخصات انحلالی واقع بینانه است.

چهار کلاس BCS و موانع فرمولاسیون آنها

نمونه هایی از ادبیات علمی و پرونده های نظارتی نشان می دهد که چگونه داروها در این طبقات توزیع می شوند. متوپرولول، دیلتیازم و وراپامیل نمایندگان کلاسیک کلاس I هستند. ایبوپروفن، کاربامازپین و والزارتان به طور گسترده ای به عنوان کلاس II ذکر شده است. متفورمین، آتنولول و سایمتیدین نمونه های کلاس III معمولی هستند، در حالی که هیدروکلروتیازید و آمفوتریسین B اغلب به عنوان کلاس IV ذکر می شوند. این تخصیص ها می توانند بسته به شکل نمک، قدرت دوز و روش اندازه گیری تغییر کنند، بنابراین باید به عنوان یک جهت گیری مفید به جای برچسب قانونی مطلق برای یک مولکول در نظر گرفته شوند.

چگونه کلاس BCS انتخاب پوسته کپسول را راهنمایی می کند

انتخاب پوسته کپسول خالی فقط به اندازه و رنگ نیست. پوسته اولین ماده ای است که با مایع گوارشی تماس می گیرد و رفتار تجزیه آن بر سرعت در دسترس شدن داروی داخل آن تأثیر می گذارد. درک محل قرارگیری یک فرمول در BCS به تیم توسعه کمک می کند تا تصمیم بگیرد که کدام ویژگی پوسته واقعاً مهم است.

کلاس I - پوسته را ساده کنید، روی سازگاری تمرکز کنید

برای یک داروی کلاس I، انحلال سریع و نفوذپذیری سخاوتمندانه است. یک پوسته ژلاتین سخت استاندارد معمولاً یک حامل قابل اعتماد است، به شرط اینکه در پنجره داروسازی متلاشی شود و عملکرد را در طول عمر مفید حفظ کند. مشکل واقعی برای محصولات کلاس I مواد پوسته نیست، بلکه قوام دسته به دسته : ضخامت پوسته یکنواخت، طول قفل ثابت و میزان رطوبت کنترل شده. هنگامی که پوسته کپسول از دسته ای به دسته دیگر یکسان رفتار می کند، مشخصات آزادسازی دارو به طور خودکار دنبال می شود. اینجاست که سیستم کیفیت تامین کننده بیش از هر فناوری پوسته عجیب و غریب اهمیت دارد - یک نقطه مرجع مفید است چگونه یک پوسته کپسول خالی مهندسی شده است برای برآوردن نیازهای دارویی برای اکثر فرمولاسیون های کلاس I، استاندارد کپسول های ژلاتینی که با محدودیت های کیفی محدود تولید می شوند قابل پیش بینی ترین و مقرون به صرفه ترین انتخاب را ارائه دهید.

تولید کنندگان، تامین کنندگان کپسول ژلاتین سخت خالی دارویی Zhongya Capsule Co., Ltd تولید کننده کپسول خالی ژلاتین سخت دارویی چین است، تامین کنندگان پوسته کپسول ژلاتین خالی، چهره ما... مشاهده محصول →

کلاس II - انحلال تنگنا است

داروهای کلاس II دارای نفوذپذیری بالا اما حلالیت ضعیف هستند، به این معنی که انحلال سرعت جذب را کنترل می کند. این امر به ویژه در محصولات کپسولی قابل مشاهده است زیرا محتوای آن معمولاً یک پودر یا گرانول شل است تا ماتریس قرص فشرده. هنگامی که پوسته کپسول باز می شود، پودر مستقیماً در مایع معده پخش می شود. اگر ماده فعال آبگریز باشد یا اندازه ذرات بزرگی داشته باشد، می تواند به سرعت توده هایی تشکیل دهد که حل نمی شوند. پاسخ های رایج شامل میکرونیزه شدن، عوامل مرطوب کننده، تجزیه کننده های داخلی یا پوسته ای است که به سرعت و به طور مداوم پاره می شود.

مدیریت رطوبت نیز مهم است. کپسول های ژلاتین معمولاً حاوی 12.5٪ - 16٪ رطوبت در حالی که کپسول های HPMC (هیدروکسی پروپیل متیل سلولز) تقریباً نگه می دارند 3٪ - 7٪ . برای مواد فعال کلاس II حساس به رطوبت، محتوای آب کمتر پوسته گیاهی، خطر هیدرولیز و اتصال عرضی ژلاتین را کاهش می دهد. اتصال متقاطع یک حالت شکست شناخته شده است که در آن ژلاتین با آلدئیدها، گرما یا رطوبت واکنش می دهد و یک لایه سخت تشکیل می دهد که انحلال را به تاخیر می اندازد. اگر مقاومت اتصال متقابل یک نگرانی است، داده های علمی در مورد عوامل موثر بر عملکرد انحلال کپسول HPMC زمینه مفیدی را برای تغییر به پوسته های گیاهی فراهم می کند.

کلاس III - محافظت از محتوا و حفظ پنجره جذب

داروهای کلاس III به خوبی حل می شوند اما به خوبی از غشای روده عبور می کنند. پنجره جذب ممکن است باریک باشد، به این معنی که دارو باید در حالی که از روده عبور می کند در حالت حل شده باقی بماند. در این سناریو، وظیفه پوسته کپسول از کمک به انحلال تغییر می کند حفاظت از محتوا و جلوگیری از تعامل زودهنگام با محیط . یک پوسته با رطوبت کم زمانی ارزشمند است که پرکننده رطوبت سنجی باشد. پوسته ای با سازگاری شیمیایی عالی زمانی ضروری است که محتوای آن شامل سورفکتانت ها یا تقویت کننده های نفوذ باشد.

مارک هایی که می خواهند از مواد حیوانی خودداری کنند می توانند استفاده کنند کپسول های HPMC مبتنی بر سبزیجات با میزان رطوبت کاهش یافته ، که هم ادراک خلوص و هم ثبات فیزیکی را مورد توجه قرار می دهد. در عین حال، برندهایی که به مصرف کنندگان مسلمان خدمات ارائه می دهند می توانند درخواست دهند کپسول حلال ساخته شده از مواد اولیه تایید شده بدون قربانی کردن رفتار متلاشی شدن متعارف یک پوسته ژلاتینی.

تولید کنندگان پوسته کپسول ژلاتین خالی دارای گواهی حلال، تامین کنندگان Zhongya Capsule Co., Ltd تولید کننده پوسته کپسول ژلاتین خالی دارای گواهی حلال چین و تامین کننده پوسته کپسول خالی حلال است. مشاهده محصول →

تولید کنندگان، تامین کنندگان عمده فروشی کپسول های خالی گیاهی HPMC Zhongya Capsule Co., Ltd تولید کننده کپسول خالی HPMC چین و تامین کننده کپسول خالی گیاهی است، کارخانه ما متخصص در تمام... مشاهده محصول →

کلاس IV - سخت ترین مورد، جایی که هر جزئیات مهم است

داروهای کلاس IV با چالش‌های انحلال و نفوذپذیری مواجه هستند. هیچ پوسته کپسولی به تنهایی نمی تواند این ویژگی های ذاتی را ترمیم کند، اما تعامل بین پوسته و محتوا زمانی که از فناوری های فرمولاسیون پیشرفته استفاده می شود، حیاتی می شود. سیستم‌های خود امولسیون‌کننده، پراکندگی‌های جامد آمورف و سوسپانسیون‌های آسیاب شده نانو اغلب در کپسول‌ها پر می‌شوند و پوسته باید با این مواد پرکننده روغنی یا رطوبت‌سنج از نظر فیزیکی پایدار بماند. یک پوسته ثابت و با خصوصیات شیمیایی، تنوع را در حین افزایش مقیاس کاهش می دهد، حتی زمانی که کار با خود دارو دشوار است.

پنج کاربرد عملی BCS در توسعه و کنترل کیفیت

BCS فقط یک تمرین طبقه بندی نیست. روزانه در توسعه فرمولاسیون، ارسال های نظارتی و کنترل کیفیت استفاده می شود. در اینجا پنج مورد مهم ترین برنامه کاربردی آورده شده است:

1. پشتیبانی نظارتی بیووایور FDA برنامه‌های حذف زیستی را برای فرم‌های دوز خوراکی جامد و فوری حاوی مواد دارویی BCS کلاس I می‌پذیرد، زمانی که محصول به سرعت حل می‌شود و مواد جانبی بر جذب تأثیر نمی‌گذارند. EMA شرایط مشابهی را به محصولات منتخب کلاس III گسترش می دهد. یک بیووایور می تواند نیاز به برخی مطالعات هم ارزی زیستی بالینی را برطرف کند و هزینه و زمان توسعه را کاهش دهد.
2. طراحی تست انحلال BCS انتخاب رسانه انحلال را هدایت می کند. محصولات کلاس I عموماً در محیط های آبی ساده مانند بافر pH 6.8 یا 0.1 N HCl رفتار خوبی دارند. محصولات کلاس II اغلب به محیط های حاوی سورفکتانت مانند 0.5٪ یا 1.0٪ سدیم لوریل سولفات نیاز دارند تا یک آزمایش متمایز ایجاد کنند. محصولات کلاس III و IV ممکن است به شرایط محیطی مرتبط زیستی نیاز داشته باشند تا از تبعیض بیش از حد مصنوعی یا کمتر از آن جلوگیری شود.
3. توسعه in vitro-in vivo همبستگی (IVIVC). داروهای کلاس II قویترین کاندیدها برای IVIVC هستند زیرا انحلال مرحله محدودکننده سرعت است. یک IVIVC قابل اعتماد به تولیدکنندگان اجازه می دهد از نتایج انحلال به عنوان جایگزینی برای مطالعات هم ارزی زیستی استفاده کنند، که انتشار دسته ای و بهینه سازی فرمول را سرعت می بخشد. محصولات کلاس IV به ندرت IVIVC مفیدی را تولید می کنند، بنابراین معیارهای انتشار محافظه کارانه تری اعمال می شود.
4. انتخاب پلت فرم فرمول اولیه طبقه بندی یک مولکول در پیش فرمولاسیون به یک سوال قبل از شروع طراحی کپسول پاسخ می دهد: آیا ما به فناوری افزایش حلالیت نیاز داریم یا یک پر کردن پودر ساده کافی است؟ برای یک مولکول کلاس II، سرمایه گذاری زودتر در مهندسی ذرات می تواند در مقایسه با کشف انحلال ضعیف در طول آزمایش پایداری، ماه ها صرفه جویی کند.
5. تنظیم مشخصات کنترل کیفیت معیارهای پذیرش انحلال را می توان با توجه به کلاس BCS سخت تر یا کاهش داد. یک محصول کلاس I با رفتار خوب می تواند یک تست استاندارد انحلال یک نقطه ای را تحمل کند، در حالی که یک محصول کلاس II ممکن است برای تأیید سازگاری دسته ای به پروفایل دو مرحله ای یا چند نقطه ای نیاز داشته باشد. این تمایز با حفظ کیفیت محصول، خرابی های غیرضروری دسته ای را کاهش می دهد.

معنی BCS برای تیم های تهیه کپسول چیست

وقتی یک تیم فرمولاسیون به تامین کننده کپسول می گوید که محصول یک فرمول BCS کلاس II یا کلاس III است، مکالمه فنی تغییر می کند. به جای عبارات مبهم در مورد "کپسول های خوب"، بحث مشخص می شود: محتوای رطوبت، زمان تجزیه، رفتار انحلال در مقادیر مختلف pH، و خطر اتصال عرضی ژلاتین. تیم های تدارکات می توانند از BCS به عنوان یک چک لیست عملی در هنگام ارزیابی یک تامین کننده جدید استفاده کنند.

سؤالات زیر به ترجمه اصول BCS به الزامات تأمین کننده ملموس کمک می کند:

• مستندات محتوای رطوبت محدوده مشخصات واقعی را بخواهید - معمولاً 12.5٪ - 16٪ برای پوسته های ژلاتین و 3٪ - 7٪ برای پوسته های HPMC - و گواهی تجزیه و تحلیل را برای هر دسته تأیید کنید.
• داده های تجزیه و انحلال یک تامین کننده واجد شرایط باید داده های تجزیه را در رسانه های تکمیلی و در صورت درخواست، پروفایل های انحلال را با استفاده از رسانه های مربوط به BCS ارائه دهد.
• شواهد پایداری پیوند متقابل برای کپسول‌های ژلاتینی، در مورد داده‌های مربوط به رفتار پیوند متقابل تحت رطوبت تسریع شده و قرار گرفتن در معرض آلدئید بپرسید.
• قابلیت ردیابی مواد خام منبع تایید شده ژلاتین یا HPMC ضروری است، به ویژه برای خطوط محصولات حلال، کوشر، گیاهی یا ارگانیک.
• عملکرد قفل و پر کردن استحکام مکانیکی پوسته و مکانیسم قفل شدن آن بر قوام پر شدن اثر می‌گذارد، که برای داروهای کلاس III و کلاس IV با دوز پایین بسیار مهم‌تر است.

تأمین‌کننده‌ای که برنامه تحلیلی خود را اجرا می‌کند می‌تواند به این سؤالات با داده‌های دست اول به جای میانگین‌های ادبیات پاسخ دهد. را قابلیت های پیشرفته آزمایشگاه شیمی کپسول در یک سازنده اختصاصی کپسول به تیم اجازه می دهد فلزات کمیاب را اندازه گیری کند، پلیمرها را شناسایی کند، رفتار حرارتی را ارزیابی کند و مطالعات انحلال را به صورت داخلی انجام دهد - همه پارامترهایی که مستقیماً به توسعه مبتنی بر BCS می خورند.

سوالات متداول در مورد BCS

• س: BCS در علم داروسازی مخفف چیست؟
  A: BCS مخفف سیستم طبقه بندی بیوداروسازی است. این چارچوبی است که مواد دارویی خوراکی را بر اساس حلالیت در آب و نفوذپذیری روده به چهار دسته طبقه بندی می کند. هنگام خواندن ادبیات فنی نباید با BSc (لیسانس علوم) یا انجمن کامپیوتر بریتانیا اشتباه گرفته شود.
• س: چگونه BCS در بررسی نظارتی استفاده می شود؟
  پاسخ: آژانس‌های نظارتی، از جمله FDA و EMA، از BCS برای تصمیم‌گیری در مورد اینکه آیا می‌توان برای اشکال دوز خوراکی جامد آزاد فوری اعطا کرد، از BCS استفاده می‌کند. FDA عموماً بیووایورها را برای محصولات BCS کلاس I می پذیرد، در حالی که EMA برخی از بیوایورهای کلاس III را زمانی که محصول دارویی به سرعت حل می شود و مواد جانبی بر نفوذپذیری ماده فعال تأثیر نمی گذارد، می پذیرد.
• س: آیا برندهای مکمل غذایی می توانند از BCS استفاده کنند؟
  ج: بله. اگرچه از نظر قانونی برای مکمل‌ها مورد نیاز نیست، BCS ابزار مفیدی برای پیش‌بینی اینکه آیا یک عصاره گیاهی یا ترکیب ویتامین ممکن است انحلال ضعیف یا جذب محدودی را نشان دهد، است. به کارگیری تفکر BCS در مراحل اولیه به برندها کمک می کند تا نوع پوسته کپسولی را انتخاب کنند، آزمایش انحلال مناسب را درخواست کنند و ارزیابی کنند که آیا رویکردهای فرمولاسیون جایگزین لازم است یا خیر.
• س: آیا کلاس BCS یک دارو می تواند تغییر کند؟
  ج: بله. کلاس BCS یک ویژگی دائمی برای خود مولکول نیست. این بستگی به فرم خاص نمک، حالت کریستالی یا آمورف، اندازه ذرات و قدرت دوز دارد. تغییر یک اسید ضعیف به نمک سدیم، یا آسیاب کردن پودر به اندازه ذرات کوچکتر، می تواند یک دارو را در عمل به سمت یک کلاس متفاوت سوق دهد، حتی اگر طبقه بندی در ادبیات همچنان به شکل قدیمی تر اشاره کند.
• س: کدام پوسته کپسول برای داروی کلاس II بهتر است - ژلاتین یا HPMC؟
  پاسخ: هیچ پاسخ جهانی وجود ندارد. اگر دارو به رطوبت حساس باشد یا مستعد تخریب از طریق اتصال عرضی ژلاتین باشد، پوسته HPMC با رطوبت اولیه کمتر اغلب ایمن تر است. اگر تجزیه سریع و رفتار انحلال مرسوم در اولویت باشد، معمولاً یک پوسته ژلاتینی با کیفیت بالا کافی است. تصمیم همیشه باید با آزمایش انحلال جانبی در رسانه پیشنهادی تایید شود نه اینکه فقط از کلاس فرض شود.
• س: کجا می توانم طبقه بندی های رسمی BCS را پیدا کنم؟
  پاسخ: FDA طبقه‌بندی‌های BCS را در بسته‌های تأیید داروی فردی منتشر می‌کند و راهنمای معافیت زیستی خود حاوی پیش‌زمینه‌ای درباره این مفهوم است. EMA راهنمایی های خود را در مورد هم ارزی زیستی و معافیت های زیستی مبتنی بر BCS ارائه می دهد. برای یک محصول دارویی خاص، فایل های نظارتی سازنده و مطالعات بررسی شده منتشر شده معتبرترین منابع هستند، زیرا طبقه بندی ها اغلب بر اساس شکل نمک و قدرت دوز متفاوت هستند.

به کار انداختن دانش BCS

سیستم طبقه بندی بیوداروها یک چارچوب انتزاعی نیست که در داخل داروخانه ها قفل شده باشد. این یک زبان کاری برای تصمیم گیری در مورد نحوه رفتار یک کپسول در بدن است. برای یک محصول کلاس I، پاسخ معمولاً یک پوسته ژلاتینی ساده و سازگار است. برای یک محصول کلاس II، افزایش انحلال و کنترل رطوبت در اولویت است. برای کلاس III، حفاظت از محتوا و تسهیل نفوذ بیشتر از سرعت پوسته اهمیت دارد. و برای کلاس IV، هر عنصر فرمولاسیون و رابط کپسول باید با دقت مهندسی شود.

برای خریداران کپسول، اتخاذ دیدگاه BCS یک مزیت قابل اندازه گیری ایجاد می کند: تصمیم خرید عمومی را به یک مشخصات مبتنی بر علم تبدیل می کند. به‌جای درخواست «قوی‌ترین کپسول»، یک محدوده رطوبتی مشخص، رفتار تجزیه مستند و کیفیت مواد خام تأیید شده را می‌خواهید. توانایی تأمین‌کننده برای ارائه این داده‌ها - به طور ایده‌آل از آزمایشگاه خودش به جای بروشور توزیع‌کننده - یک سیگنال قوی از بلوغ تولید است.

چه در حال توسعه یک مکمل جدید، فرمول بندی مجدد داروی موجود یا ارزیابی مجدد زنجیره تامین کپسول خود باشید، BCS نقطه شروع روشنی را در اختیار شما قرار می دهد. از چهار کلاس آن برای شناسایی گلوگاه واقعی استفاده کنید، پوسته کپسول را با آن محدودیت مطابقت دهید، و سازنده‌ای را انتخاب کنید که بتواند کیفیت خود را با داده‌ها به جای وعده‌ها ثابت کند.