مشاوره محصول
آدرس ایمیل شما منتشر نخواهد شد. فیلدهای الزامی مشخص شده اند *
متابولیسم پاس اول در فارماکولوژی: پاسخ مستقیم
متابولیسم عبور اول، تبدیل زیستی یک داروی خوراکی در دیواره روده و در کبد قبل از ورود دارو به گردش خون سیستمیک است. نتیجه ساده است: بخشی از هر دوز بلعیده شده در اولین سفر از روده به خون، به طور شیمیایی تغییر میکند یا حذف میشود، بنابراین مقدار داروی فعالی که به بقیه بدن میرسد معمولاً بسیار کمتر از 100 درصد دوز برچسبگذاری شده است. فراهمی زیستی خوراکی عددی است که این فرآیند کنترل می کند.
کسر دقیقی که زنده می ماند به هویت دارو، شکل دوز، مشخصات آنزیمی بیمار، جریان خون کبد و حتی وعده غذایی که در کنار آن خورده می شود بستگی دارد. StatPearls، مرجع بالینی میزبانی شده در قفسه کتاب NCBI، این پدیده را به عنوان پدیده ای تعریف می کند که در آن یک دارو قبل از اینکه دارو به گردش خون سیستمیک برسد، در یک مکان خاص در بدن متابولیسم می شود. آن مکان خاص تقریباً همیشه دستگاه گوارش، کبد یا هر دو است.
فراهمی زیستی خوراکی اصطلاح فنی برای بخش باقیمانده است. به عنوان درصدی از دوز تجویز شده که بدون تغییر به گردش خون سیستمیک می رسد تعریف می شود. هر داروی خوراکی از این دستکش عبور می کند، این بدان معناست که تجویزکنندگان و فرمولدهندهها باید قبل از انتخاب دوز، مسیر یا وزن پر کپسول، در مورد متابولیسم پاس اول فکر کنند.
سفر گام به گام یک داروی خوراکی و جایی که ضرر اتفاق می افتد
پیروی از دوز خوراکی از مصرف تا جریان خون نشان میدهد که از دست دادن دفع اول یک رویداد واحد نیست. این نتیجه تجمعی چندین مانع متابولیک است که یک دارو باید قبل از اینکه به طور سیستمیک در دسترس قرار گیرد از آنها عبور کند.
- تجزیه و انحلال در معده. پس از بلعیده شدن کپسول، پوسته باز می شود و پودر یا گرانول ها شروع به حل شدن می کنند. داروهایی که در اسید معده ناپایدار هستند، می توانند در اینجا تجزیه شوند، اگرچه این از نظر فنی تخریب پیش سیستمی است نه از دست دادن اولین عبور آنزیمی.
- جذب از طریق انتروسیت های روده کوچک. روده کوچک محل اصلی جذب است و سلول های پوششی آن حاوی مقادیر قابل توجهی CYP3A4 به همراه UDP-glucuronosyltransferases هستند. دارویی که از این سلول ها عبور می کند می تواند قبل از اینکه به جریان خون برسد متابولیزه شود. برای سوبستراهایی مانند میدازولام و مرفین، متابولیسم دیواره روده بخش زیادی از دوز را حتی قبل از شروع استخراج کبدی حذف می کند.
- انتقال در ورید پورتال به کبد. آنچه از انتروسیت ها زنده می ماند توسط سیاهرگ باب مستقیماً به کبد منتقل می شود. این تنظیم، هر داروی جذب شده را قبل از رسیدن به گردش خون عمومی در معرض آنزیم های کبدی قرار می دهد، دقیقاً به همین دلیل است که کبد بر متابولیسم عبور اول تسلط دارد.
- استخراج کبد در اولین پاس. در داخل هپاتوسیت، دارو تحت اکسیداسیون فاز I توسط آنزیم های سیتوکروم P450، واکنش های کونژوگاسیون فاز II یا هر دو قرار می گیرد. داروهای با عصاره گیری بالا مانند پروپرانولول، وراپامیل و لیدوکائین در این مرحله به شدت حذف می شوند. مقداری از دارو در صفرا دفع می شود و هرگز به گردش خون باز نمی گردد.
- ورود کسر باقیمانده به گردش خون سیستمیک. دارویی که از طریق ورید کبدی از کبد خارج می شود و وارد ورید اجوف تحتانی می شود، در واقع اثر درمانی دارد. این بخش، تقسیم بر دوز تجویز شده، فراهمی زیستی خوراکی است.
دیواره روده یک سد غیرفعال نیست
بسیاری از پزشکان روده را به عنوان یک لوله ساده تصور می کنند که به داروها اجازه عبور می دهد. در حقیقت، انتروسیت ها از نظر متابولیکی فعال هستند. CYP3A4، فراوان ترین آنزیم متابولیزه کننده دارو در بدن انسان، هم در کبد و هم در اپیتلیوم روده کوچک بیان می شود. وقتی CYP3A4 روده ای کسری از دوز را متابولیزه می کند، دارو قبل از اینکه فرصتی برای استخراج کبدی پیدا کند از بین می رود. به همین دلیل است که اصطلاح اثر عبور اول هم دیواره روده و هم متابولیسم کبد را پوشش می دهد، نه فقط کبد.
کبد فیلتر غالب است
کبد حدود یک چهارم برون ده قلبی را دریافت می کند و بیشتر آن خون پس از صرف غذا یا پس از جذب داروی خوراکی از طریق سیاهرگ باب وارد می شود. ترکیبی از جریان خون بالا، تراکم آنزیم بالا، و تحویل مستقیم پورتال، کبد را به بزرگترین عامل از دست دادن عبور اول تبدیل می کند. دارویی با نسبت استخراج کبدی 0.8 80 درصد از دوز جذب شده را در اولین عبور از اندام از دست می دهد.
ریاضیات دسترسی زیستی: چگونه پزشکان اثر عبور اول را کمیت می کنند
فراهمی زیستی (F) ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) را پس از تجویز خوراکی با AUC پس از تزریق داخل وریدی همان دارو مقایسه می کند. از آنجایی که یک دوز داخل وریدی مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می شود و از متابولیسم دفع اول روده و کبد جلوگیری می کند، به عنوان 100 درصد در دسترس درمان می شود. فراهمی زیستی خوراکی سپس به صورت نسبت AUC خوراکی به AUC داخل وریدی بیان می شود که برای هر تفاوت در دوز تصحیح می شود. اگر یک دوز خوراکی AUC ایجاد کند که 30 درصد AUC داخل وریدی است، فراهمی زیستی خوراکی 30 درصد و از دست دادن اولین عبور 70 درصد است.
F خوراکی = (AUC خوراکی / AUC IV) x 100 درصد، پس از تنظیم برای تفاوت دوز. هر فاصله بین این مقدار و 100 درصد نتیجه ترکیبی از جذب ناقص و اثر عبور اول است.
جدول زیر مقادیر تقریبی فراهمی زیستی خوراکی را برای داروهایی که معمولاً در آموزش فارماکولوژی و عمل بالینی استفاده میشوند، جمعآوری میکند. این ارقام نشان میدهند که بدن چقدر با مولکولهای غیرمرتبط ساختاری متفاوت برخورد میکند.
| دارو | تقریبا فراهمی زیستی خوراکی | منبع اصلی از دست دادن پاس اول | نتیجه عملی |
|---|---|---|---|
| پروپرانولول | 20-50٪ | استخراج کبد | تیتراسیون دوز قوی؛ تنوع گسترده بین بیماران |
| نیتروگلیسیرین | زیر 10% (خوراکی) | استخراج کبد | مسیر در عمل بالینی به زیر زبانی تغییر یافت |
| مورفین | 20-30٪ | دیواره روده و کبد | فاکتورهای تبدیل خوراکی به IV که در تمرین روزانه استفاده می شود |
| وراپامیل | 20-35٪ | استخراج کبد | دوز خوراکی بسیار بالاتر از دوز IV |
| میدازولام | 30-45٪ | CYP3A4 روده و کبد | حساس به تعامل؛ از مهار کننده های قوی CYP3A4 اجتناب کنید |
| دیازپام | تقریبا 100% | پاس اول ناچیز | متابولیسم کبدی کندتر است اما در طول زمان همچنان گسترده است |
چرا متابولیسم پاس اول تصمیمات بالینی را تغییر می دهد؟
دوزها حول کسر باقیمانده طراحی می شوند، نه مقدار پر شده
وقتی دارویی 30 درصد فراهمی زیستی خوراکی دارد، دوز خوراکی باید تقریباً سه برابر بیشتر از دوز داخل وریدی باشد تا به همان غلظت پلاسمایی برسد. برای وراپامیل، دوز خوراکی یک جایگزین ساده میلی گرم به میلی گرم برای دوز IV نیست. این تفاوت بازتاب مستقیم استخراج اولین پاس است. تجویزکنندگانی که این دوز را به اشتباه فراموش میکنند، تبدیل به دوز میکنند که منجر به کمدوز یا مسمومیت غیرمنتظره میشود.
تنوع بین بیماران می تواند بسیار زیاد باشد
متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 کدئین را بد تبدیل می کنند، در حالی که متابولیزه کننده های فوق سریع آن را به اندازه کافی سریع تبدیل می کنند تا دچار سمیت مواد افیونی شوند. بیان CYP3A5 تنها در بخشی از جمعیت وجود دارد، که مقدار دارو را در دیواره روده تغییر میدهد. برای یک داروی با عصاره گیری بالا، یک بیمار با فعالیت آنزیمی کم می تواند با وجود دوز یکسان، دو یا سه برابر مواجهه پلاسمایی بیمار با فعالیت طبیعی را نشان دهد. نظارت بر داروی درمانی اغلب پاسخ استاندارد برای چنین داروهایی است.
برخی از داروها فقط به دلیل متابولیسم دفع اول عمل می کنند
هر واکنش عبور اول مولکول مادر را از بین نمی برد. پیش داروها به فعال سازی زیستی اولین پاس بستگی دارند. کدئین توسط CYP2D6 کبدی به مورفین تبدیل می شود. انالاپریل به انالاپریلات فعال هیدرولیز می شود. چندین داروی کاهنده چربی از نوع استاتین به عنوان پیش داروها که به استرازهای کبدی متکی هستند، تجویز می شوند. در یک متابولایزر ضعیف CYP2D6، کدئین بیدردی کمی ایجاد میکند یا اصلاً بیدردی ایجاد میکند، زیرا تبدیل عبور اول نمیتواند به طور مؤثر انجام شود.
بیماری کبد کل محاسبات را تغییر می دهد
سیروز تعداد سلولهای کبدی فعال را کاهش میدهد و شانتهای پورتوسیستمیک ایجاد میکند که به خون پورتال اجازه میدهد به طور کامل کبد را دور بزند. برای دارویی که به طور معمول 90 درصد از کبد خارج می شود، یک شانت می تواند فراهمی زیستی خوراکی را دو یا سه برابر کند. این اثر، همراه با کاهش ظرفیت متابولیک، توضیح می دهد که چرا بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی اغلب به کاهش چشمگیر دوزهای خوراکی بتا بلوکرها، مواد افیونی و آرام بخش نیاز دارند.
شش عاملی که می توانند اثر عبور اول را تقویت یا تضعیف کنند
اولین اثر عبور یک عدد ثابت برای یک داروی معین نیست. با ژنتیک، فیزیولوژی، بیماری و محیط فیزیکی اطراف دوز تغییر می کند. عوامل زیر بیشترین وزن را در عمل بالینی و فرمولاسیون دارند.
- بیان ژنتیکی آنزیم پلی مورفیسم ها در CYP2D6، CYP2C19 و CYP3A5 فنوتیپ های متابولیزه کننده سریع، نرمال، متوسط و ضعیف ایجاد می کنند. همان دوز خوراکی یک داروی با عصاره گیری بالا می تواند سطوح درمانی را در یک بیمار و سطوح فرعی در دیگری را ایجاد کند.
- سن نوزادان دارای سیستم CYP450 نابالغ هستند، بنابراین استخراج اولین پاس به تدریج در ماه های اول ایجاد می شود. بیماران مسن اغلب کاهش جریان خون کبدی را نشان می دهند که استخراج را کاهش می دهد و فراهمی زیستی داروهای با استخراج بالا را افزایش می دهد.
- جریان خون کبدی. داروهای با استخراج بالا دارای جریان محدود هستند. نارسایی قلبی، شوک یا انسداد غیرانتخابی بتا جریان خون کبدی را کاهش می دهد که فراهمی زیستی را افزایش می دهد و اثر دوز خوراکی داده شده را افزایش می دهد.
- القا و مهار آنزیم. ریفامپین، کاربامازپین و مخمر سنت جان آنزیم های CYP را القا می کنند و می توانند فراهمی زیستی خوراکی را به طور چشمگیری کاهش دهند. کتوکونازول، کلاریترومایسین و آب گریپ فروت CYP3A4 روده ای و کبدی را مهار می کنند که می تواند غلظت پلاسمایی داروی بلعیده شده را دو یا سه برابر کند.
- غذا و فرمولاسیون. یک وعده غذایی پرچرب باعث تغییر تخلیه معده، جریان خون و ترشح صفرا می شود. تداخلات غذا و دارو بسته به لیپوفیل بودن دارو، سوبسترای ناقل یا ناپایدار به اسید، می تواند فراهمی زیستی خوراکی را افزایش یا کاهش دهد.
- بیماری کبد. کاهش ظرفیت آنزیمی و شانت پورتوسیستمیک هر دو قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروهای با استخراج بالا را افزایش می دهند. این تغییر میتواند حتی زمانی که آزمایشهای معمول آنزیمهای کبدی فقط به میزان خفیفی افزایش یافته است ظاهر شود.
کدام اداره متابولیسم گذر اول را دور می زند؟
اثر عبور اول یک ویژگی تعیین کننده مسیر دهانی است. هر مسیر دیگری که از نظر بالینی استفاده می شود، از استخراج دیواره روده و توالی پورتال به کبد جلوگیری می کند، اگرچه درجه اجتناب به طور قابل توجهی متفاوت است.
| مسیر | اجتناب از پاس اول | داروهای نماینده | نکته کاربردی |
|---|---|---|---|
| داخل وریدی | کامل | آنتی بیوتیک، بیهوشی اورژانسی | فراهمی زیستی 100 درصد فرض شده است. شروع فوری |
| زیر زبانی | کامل for hepatic first pass, if not swallowed | نیتروگلیسیرین, buprenorphine | زهکشی وریدی وارد ورید اجوف فوقانی می شود. دوزهای کوچک به خوبی کار می کنند |
| باکال | کامل for hepatic first pass | قرص باکال فنتانیل | کنترل درد با شروع سریع با دوز متوسط |
| مقعدی | جزئی | پاراستامول، دیازپام | حدود نیمی از زهکشی ورید رکتوم تحتانی کبد را دور می زند. جذب متغیر است |
| ترانس پوستی | کامل portal bypass | چسب های نیکوتین، استرادیول، فنتانیل | رهاسازی پایدار؛ به طور کامل از آنزیم های روده و کبد جلوگیری می کند |
| عضلانی / زیر جلدی | بدون دفع اول روده | آنتی سایکوتیک انباری، انسولین | استخراج کبد still occurs as systemic clearance, not first pass |
نمونه کلاسیک نیتروگلیسیرین است. با بلعیده شدن، تقریباً به طور کامل توسط کبد غیرفعال می شود، بنابراین به صورت زیر زبانی تجویز می شود و اجازه می دهد دوز کمی از طریق مخاط دهان جذب شود و مستقیماً به گردش خون سیستمیک تخلیه شود. همین منطق طراحی فیلمهای زیرزبانی، قرصهای باکال و چسبهای ترانس درمال برای بوپرنورفین و فنتانیل را هدایت میکند.
استراتژی های فرمولاسیونی که از دست دادن پاس اول را کاهش می دهد
سیستم های مبتنی بر لیپید، دارو را به سیستم لنفاوی هدایت می کنند
هنگامی که یک داروی بسیار چربی دوست به عنوان یک محلول مبتنی بر لیپید یا یک سیستم خود امولسیون کننده فرموله می شود، بخشی از دوز از طریق سیستم لنفاوی روده در داخل شیلومیکرون ها عبور می کند. مایع لنفاوی به مجرای قفسه سینه تخلیه می شود و بدون اینکه ابتدا از کبد عبور کند به گردش خون سیستمیک می رسد. این استراتژی در محصولات تجاری برای سیکلوسپورین و داروهای ضد ویروسی و ضد قارچی خاص استفاده می شود. این یک راه حل فنی به جای یک ترفند بسته بندی است، و برای درست شدن نیاز به مطالعات in vitro و in-vivo دقیق دارد.
انتخاب پوسته کپسول بر مکان و سرعت انتشار دارو تأثیر می گذارد
برای بسیاری از محصولات خوراکی، پوسته کپسول بسته بندی خنثی نیست. پوسته ژلاتین استاندارد سنتی است. آنها به سرعت متلاشی می شوند، حلالیت قابل پیش بینی در مایع معده نشان می دهند و به طور گسترده در محصولات معمولی با رهش فوری استفاده می شوند. پوستههای HPMC (هیدروکسی پروپیل متیل سلولز) مشتقات گیاهی هستند، محتوای آب کمی دارند و میتوان آنها را با پوششهای رودهای ترکیب کرد تا رهاسازی را به تاخیر بیندازد. انتخاب پوسته یکپارچگی دوز، احتمال ایجاد پیوند متقابل پس از نگهداری طولانی، و تکرارپذیری پروفایل انتشار را تغییر میدهد، که همه اینها بر میزان زنده ماندن دارو برای جذب در محل مناسب تأثیر میگذارد.
فرمولاتورهایی که روی یک داروی با عصاره گیری بالا کار می کنند، معمولاً انتخاب پوسته را با کلاس حلالیت دارو جفت می کنند. اگر در حال فرموله کردن یک کپسول برای مولکولی هستید که در برابر متابولیسم اولیه آسیب پذیر است، پوسته و ماده پرکننده باید با هم طراحی شوند، نه به عنوان دو تصمیم مستقل. برای دید وسیع تری از اینکه چرا کپسول ها در وهله اول به جای قرص ها انتخاب می شوند، به راهنمای عملی ما مراجعه کنید چرا بسیاری از داروها به صورت کپسول ساخته می شوند .
برای برندهایی که نیاز به پوسته استاندارد و مستند دارند، کپسول ژلاتین رایج ترین انتخاب در پر کردن دارویی و غذایی است. برای برندهایی که زنجیره تامین گیاهخواری، گیاهخواری یا گیاهی را هدف قرار می دهند، کپسول گیاهی HPMC جایگزینی هستند که اغلب انتخاب می شوند.
تولید کنندگان، تامین کنندگان عمده فروشی کپسول های خالی گیاهی HPMC Zhongya Capsule Co., Ltd تولید کننده کپسول خالی HPMC چین و تامین کننده کپسول خالی سبزیجات است، کارخانه ما متخصص در تمام... مشاهده محصول → 
تولید کنندگان، تامین کنندگان کپسول ژلاتین سخت خالی دارویی Zhongya Capsule Co., Ltd تولید کننده کپسول خالی ژلاتین سخت دارویی چین است، تامین کنندگان پوسته کپسول ژلاتین خالی، چهره ما... مشاهده محصول → در تامین کننده کپسول به دنبال چه چیزی باشید
تولید کننده کپسول بیشتر از بسته بندی تأثیر می گذارد. سازگاری ضخامت پوسته، محتوای رطوبت، زمان تجزیه، سطح روان کننده و سازگاری پر کردن، همگی بر رفتار آزادسازی دسته به دسته تأثیر میگذارند. یک تامین کننده با تجربه تولید بالغ در مقیاس دارویی می تواند داده های تجزیه، انحلال و پایداری را که فرمول سازان برای برنامه ریزی هم ارزی زیستی به آن نیاز دارند، ارائه دهد. به عنوان مثال، Vivacaps توسط Zhongya Capsules، یک سازنده چینی کپسول خالی و سخت است که سابقه تولید و قابلیتهای تاسیسات آن عبارتند از مستند در مشخصات شرکت .
سوالات متداول در مورد متابولیسم پاس اول
تفاوت بین متابولیسم اولین پاس و اثر عبور اول چیست؟
این دو اصطلاح به جای هم استفاده می شوند. اثر عبور اول پدیده کلی است و متابولیسم عبور اول فرآیند آنزیمی پشت آن است. هر دو از دست دادن پیش سیستمیک دارو قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک را توصیف می کنند.
آیا همه داروها متابولیسم عبور اول را انجام می دهند؟
خیر. داروهایی که به خوبی جذب خوراکی نمی شوند، از راه های غیر خوراکی تجویز می شوند یا از نظر متابولیکی پایدار هستند، می توانند از از دست دادن قابل توجه دفع اولیه جلوگیری کنند. به عنوان مثال، دیازپام و پاراستامول، علیرغم متابولیسم نهایی کبدی، تقریباً فراهمی زیستی کامل خوراکی دارند، زیرا استخراج آنها در روده و کبد در طی اولین دفع حداقل است.
آیا غذا ابتدا متابولیسم را تغییر می دهد؟
بله. غذا بر تخلیه معده، PH روده، ترشح صفرا و جریان خون اسپلانکنیک تأثیر می گذارد. آب گریپ فروت نمونه کلاسیک غذایی است که CYP3A4 روده را مهار می کند و فراهمی زیستی داروهای بلعیده شده مانند میدازولام و فلودیپین را افزایش می دهد. یک وعده غذایی پرچرب می تواند انتقال لنفاوی داروهای چربی دوست را افزایش دهد و تا حدی کبد را دور بزند.
آیا می توان با داروی خوراکی از متابولیسم دفع اول جلوگیری کرد؟
نه به طور کامل، اما می توان آن را کاهش داد. پوششهای رودهای، پرکنندههای مبتنی بر لیپید و سیستمهای آزادسازی محل خاص، قرار گرفتن در معرض دارو را در معده و روده پروگزیمال محدود میکنند. طراحی پیش دارو یکی دیگر از استراتژی های متابولیک است. برای مولکولی با نسبت استخراج بالا، تغییر به تجویز زیرزبانی، باکال، ترانس درمال یا داخل وریدی تنها راه تضمین اجتناب تقریبا کامل است.
کدام آنزیم مسئول متابولیسم اولین عبور است؟
CYP3A4 که هم در کبد و هم در دیواره روده بیان میشود، متابولیسم تقریباً نیمی از تمام داروهای عرضه شده را تشکیل میدهد. CYP2D6، CYP2C9، و CYP2C19 نیز برای کلاسهای دارویی خاص مهم هستند و UDP-glucuronosyltransferases بر واکنشهای کونژوگاسیون فاز II در دیواره روده غالب هستند.
چگونه متابولیسم دفع اول بر دوز یک محصول کپسول تأثیر می گذارد؟
دوز نشان داده شده قدرت فرم دوز است، اما دوز موثر، قدرت ضرب در فراهمی زیستی خوراکی است. اگر پوسته کپسول یا یک ماده جانبی ناسازگار انحلال را کند کند، محل رهاسازی و زمان بندی تغییر می کند، که می تواند استخراج پاس اول را تغییر دهد و باعث شکست بالینی یا سمیت شود. به همین دلیل است که انتخاب کپسول یک گام مبتنی بر داده برای داروهایی با فراهمی زیستی مرزی است.
خط پایین برای تجویزکنندگان، فرمولدهندهها و تیمهای تدارکات
متابولیسم پاس اول یک یادداشت جانبی نظری در سخنرانی های فارماکولوژی نیست. این توضیح می دهد که چرا یک دوز خوراکی بزرگتر از دوز IV است، چرا برخی از داروها به صورت زیرزبانی عمل می کنند، چرا یک دوز تجویزی یکسان سطوح خونی متفاوتی را در بیماران مختلف تولید می کند، و چرا انتخاب کپسول یک تصمیم علمی است تا یک تصمیم بسته بندی. هر زمان که یک داروی خوراکی جدید ارزیابی می شود، ابتدا کسر باقیمانده مورد انتظار را محاسبه کنید، سپس مسیر، فرمولاسیون و پوسته کپسول را بر اساس آن عدد انتخاب کنید.
برای تیم هایی که یک محصول دارویی یا مکمل مارک دار تولید می کنند، بحث در مورد فراهمی زیستی با تامین کننده کپسول در اوایل توسعه باعث صرفه جویی در زمان، کاهش دسته های ناموفق و جلوگیری از شگفتی های گران قیمت زیست هم ارزی می شود. پوسته مناسب، رویکرد پر کردن مناسب، و نمایه آزادسازی مناسب، یک مولکول با از دست دادن اولین عبور سنگین را به محصولی تبدیل میکند که دوز ثابت و قابل پیشبینی را به بیمار ارائه میکند.
